北方基因发现近来，《科学》杂志在线发表了曹雪涛团队的重大成果，他们首次提出并证明新型表观代谢抗病毒机制。
在生物学的“中心法则”里，核糖核酸（RNA）一直饰演信息传递者、安装工具的角色，多年未脱节“跑龙套”的定位。随着表观遗传学的诞生与开展，人们逐步意识到跑了多年龙套的RNA其实法力无边，堪比“暗黑教主”。
近来，《科学》杂志在线发表了中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛团队的最新论文《m6A RNA润饰介导的细胞代谢重塑按捺病毒仿制》，他们进一步证明晰RNA调控的强壮力气，研讨表明经过RNA的甲基化润饰（增加或去除甲基基团改动遗传物质活性和构象）能够改动细胞代谢状况和影响代谢产物，终究按捺了病毒仿制。
这一将表观遗传与代谢范畴相连接的新发现，创造性地证明晰一种全新的表观代谢机制，也从抗病毒的视点表明，细胞在不依靠天然免疫的情况下，能够经由RNA表观调控的途径，抵御病毒感染，具备“表里兼修”的抗病毒战略。
另辟蹊径 寻觅免疫非依靠的抗病毒途径
“天然免疫功用促进干扰素的发作是机体抗病毒的首要办法，这种办法目前研讨得相对透彻，但临床上的一些现象引发了咱们对天然免疫非依靠的抗病毒机制的思考。例如干扰素进行抗病毒治疗的效果有限，且可能仅对一部分人有用。”曹雪涛表示，这表明，发作干扰素一定不是唯一的抗病毒途径，可能存在其他的非经典的抗病毒途径，甚至是不依靠于免疫系统的抗病毒模式。
带着来自临床的科研问题，上述论文第一作者、中国医学科学院基础医学研讨所免疫学系博士生刘洋开启了一个与免疫学试验室中有些“截然不同”的探究——寻觅免疫非依靠的抗病毒途径。
原创性科研成果的发现很像“探矿”。在已经被同行摸透的研讨范畴，要另辟蹊径到科研的“不毛之地”，才干寻觅到答案。
“在大的科学框架下，咱们要挑选一个方向下手。当年RNA润饰才被学界重视不久，该范畴还有许多科学问题尚是空白。”刘洋回想，其时RNA的甲基化润饰也刚刚被发现既能够“甲基化”也能够“去甲基化”，证明机体能够经过对RNA润饰的动态调整来调控生命活动。
那么，它们调控的生命活动中有没有和抗病毒相关的呢？曹雪涛团队在国家自然科学基金委基础科学中心项目、中国医学科学院医学与健康科技立异工程资助下，决定开始进行挑选。
在一个彻底不知道的范畴探究，最困惑的是“第一步”迈向哪里。在曹雪涛的指导下，刘洋挑选了在哺乳动物体内发作频繁的一种甲基化润饰类型进行研讨。刘洋解说，普遍存在意味着它是重要的。
为了判别“第一步”的方向对不对，刘洋对病毒感染的细胞进行“摸脉”。“我希望看到的是病毒感染后，病毒的含量和甲基化润饰的程度是相相关的。”
“RNA润饰相关的研讨技能比较难，润饰水平的检测虽然是个小试验，但是咱们的试验室之前并没有做过，怎样检测之前并没有经历。”刘洋说，从免疫走出去，需要学习许多新的技能。
经过学习大量的参考文献，刘洋找到了适用技能，并重复试验摸索出匹配的参数，终究树立了技能系统、获得了正相关的结果。
至此，凭借着对生命科学研讨的经历基础和敏锐，在前沿范畴的“不毛之地”迈出的“第一步”走对了！
寻求真相 RNA甲基化调控代谢抵抗病毒
“其时人们发现了5种酶与RNA的甲基化润饰相关。”刘洋说，3种是甲基化转移酶，2种是去甲基化酶，要证明一个要素是否重要，就看它“缺席”时会发作什么。
研讨者把所有5种酶都进行了“敲低”操作，发现只有RNA去甲基化酶ALKBH5（以下简称A5）“缺席”时，病毒含量比不缺席时显著下降。至此，机制的中心元件浮出水面。
接下来的问题是：A5在机体里做了什么，润饰了哪些基因的RNA？
在杂乱的机体里，一个中心酶改动的影响犹如多米诺骨牌，触动的是成百上千的通道改动。
“经过甲基化抗体将其间的改动‘钓’出来，并进行测序剖析，然后定位对哪些基因发作影响。”刘洋说，“这些新技能需要从头探究与树立，包括试剂量等系统的构建。我也是结合了大量文章报导进行试验，比较哪个计划最可行。”
可行与否的答案却不是其时能够判别的。“需要生物信息学的剖析判别，要达到一定的方针，才干确认试验系统是否树立成功以及试验结果是否可信可用。”刘洋说，国内在这方面的研讨不多，为此团队与曾在国外大学从事过研讨的生物信息范畴专业剖析人员协作，组成新的联合试验团队。“我负责前期的生物学试验，协作方完结甲基化测序的生物信息学方面的大数据剖析作业。”
在得到的生物信息基础上，团队对数据进行了剖析发掘，再经过相互的交流讨论，来看看终究有哪些头绪。“咱们要寻觅的是A5影响下甲基化润饰以及表达水平发作改动的转录本。”刘洋说，数据剖析显现，A5的影响下，改动了许多，但是改动最大的前十名通路中，有多个与代谢相关，这为团队下一步研讨作业进一步指明晰方向。
不断的探究带给团队的是更深的“蓝海”。“代谢是与免疫不同的另一个大范畴。”刘洋说，表观润饰经过调控代谢来影响病毒感染是没有人作过的范畴，这让团队十分感兴趣。“但我也感觉到很大的压力，需要接触全新的范畴与树立新的技能系统，例如对代谢相关背景知识的学习以及树立靶向代谢组学等代谢相关检测系统。”
团队进一步对代谢相关的基因进行功用挑选，发现RNA甲基化发挥功用时将“触角”伸入细胞的代谢途径，改动了代谢产物，发作了按捺病毒仿制的效果。新机制的运行途径可归纳为：宿主细胞一旦被病毒感染，就会按捺去甲基化酶ALKBH5活性，使得相关代谢靶分子的RNA甲基化润饰增强，进而被识别降解，从而改动细胞代谢状况和下降代谢物衣康酸的生成量，终究按捺了病毒仿制。
共同验证 三种测序办法证明新机制正确
“咱们除了要证明新发现的机制是调控病毒感染的要害，还要探究它与免疫的相关。”刘洋说，“咱们进行了细胞水平、体内水平的检测。”
“免疫水平的检测是咱们试验室的老本行。”刘洋说，“假如A5缺失后按捺病毒的效应是经过免疫功用来实现，那么相关免疫信号应该是增强的。但咱们发现免疫功用没有变强，反而下降了。”
侵染了病毒，免疫反而“消声匿迹”了。这个有违免疫常识的发现，既让刘洋兴奋，也让她百思不得其解。
“其时，我对‘天然免疫非依靠’的概念还不能彻底理解。这个逻辑要怎样说得通呢。”刘洋说，她向导师曹雪涛汇报了这个不能理解的现象。
“曹老师启发我说，免疫效应的减低可能是因为A5缺失的细胞中病毒量下降了，少数的病毒无法有用活化免疫应答。”刘洋回想。
人们往往会在已经习得的经历与新的发现之间发作迷惑，而在试验准确性基础上的追本溯源，将有助于突破传统、发作立异。
新机制的验证往往更加苛刻。“论文在《科学》杂志的审理阶段，审稿人提议使用另一种被称为iCLIP测序的办法验证A5酶的确首要经过调控方针RNA来发挥效果。”刘洋说，尽管之前的RNA测序与m6A测序等办法已经能够证明这一问题，但同步证明将为研讨成果给予更坚实的依据。在后续试验中，iCLIP也的确让研讨团队明确地看到了A5酶与方针RNA的直接效果。
代谢系统和免疫系统不再是爱憎分明的两大系统。新型表观代谢机制的提出，不只提出了宿主细胞经过表观润饰与代谢重塑交叉调控机制按捺病毒仿制的新观念，也让人们更深刻地理解了机体内部的广泛相关性和不可分割性，为现代医学的开展给出启示。
北方基因